精彩收藏 · 2022年1月18日 0

国内唯一获批进入临床试验小分子药物VV116,全产业链个股解析

一、关注原因:短期,国内唯一获批进入临床试验的新冠治疗小分子药物VV116,年内通过临床试验后,企业评估有望在2022年下半年递交新药上市(NDA)申请

1、事件刺激:1月17日,国内唯一获批进入临床试验的新冠治疗小分子药物VV116,年内通过临床试验后,企业评估有望在2022年下半年递交新药上市(NDA)申请。

2、国内唯一获批进入临床试验阶段

1)VV116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水、中国科学院中亚药物研发中心共同研发。另外据消息称,共同主持方包括复旦大学附属华山医院与该院感染科主任张文宏等。

2)公开资料显示,目前,新冠治疗药物研发主要有3条技术路线:阻断病毒进入细胞内药物(多为抗体药物)、抑制病毒复制类药物(多为小分子药物)、调节人体免疫系统类药物(中药方药等)。VV116是目前国内唯一获批进入临床试验的新冠治疗小分子药物(国外已有2个小分子:默沙东的莫努匹韦和辉瑞的帕昔洛韦获批上市)。该品是靶向聚合酶(RdRp)抗新冠病毒核苷类似物,由上海药物所等联合研发,于2021年11月2日获批临床试验。

3、临床前药效学显示其抗新冠病毒作用显著

1)从原理上看,VV116是一类抗病毒类药物,其通过靶向RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制病毒RNA的合成。新冠药物中,默沙东的Molnupiravir和吉利德得瑞德西韦(Remdesivir)均是此类产品,但它们具体的作用机制有所差别。并且,瑞德西韦是静脉注射给药。

临床前药效学研究显示,VV116在体内外都表现出显著的抗新冠病毒作用。在小鼠模型上,VV116和阳性对照药Molnupiravir都可将肺部病毒滴度降低至检测限以下,二者均表现出较强的抗新冠病毒的功效。

2)由于VV116结构中C7位为氘原子,可以提高核苷类药物的抗病毒作用,临床前的药代动力学等研究结果显示,VV116具有很高的口服生物利用度,其口服吸收后,迅速代谢为母体核苷(VV116核苷),该核苷在体内组织能够广泛分布。药代性质是VV116有别于瑞德西韦最明显的特征之一。

4、已在乌兹别克斯坦获紧急使用授权

据公开报道,12月30日,中国企业研发的新冠口服药VV116在乌兹别克斯坦获紧急使用授权。这是继默沙东、辉瑞新冠口服药获批之后,全球又一个获批上市的新冠口服药。

二、vv116的格局对标
1,国内战略储备的必要,疫苗的科兴和国药对标辉瑞的mrna疫苗。全球销售25亿支。口服药是新冠军治疗路线最重要的赛道,因为易用、利于生产、流通、覆盖面广、成本低。君实的vv116就是口服药赛道的科兴国药疫苗。即是战略的必要,也是市场差异化竞争的必要。paxlovid虽然授权了95个国家仿制,可惜并不包含景德镇、巴西、俄罗斯等国。
2,为什么是vv116。全球第三款口服药紧急授权使用,全球第二临床有效率高的口服药(paxlovid 89%、molnupiravir30%、vv116 80%以上)成本低的情况下,除了景德镇市场,再吃点海外市场问题不大,复制科兴的格局。
3,特效药出来,就不要想着一直close the door,流感化就是住院率 重症率 死亡率低到对于医疗系统足够冗余承受,甚至低于流感。都比流感后果还轻了,还关着门,经济不发展了么?未来国内市场不缺需求且必须大量战略储备口服药物。三、vv116到底是啥,为什么牛!(引用作者orange)
近日,上海君实生物和旺山旺水公司合作开发口服核苷类抗新冠病毒药物VV116,消息一出,君实生物股票上涨4%,有很多朋友都很关心这个药到底怎么样?和国外的Remdesivir(瑞德西韦)以及默沙东的Molnupiravir有什么差别?
VV116是上海药物研究所沈敬山课题组根据Remdesivir改造而来的,主要是在保持抗冠状病毒活性的前提下,通过前药策略改善其口服生物利用度,主要文献:
(1)Potency and pharmacokinetics of GS-441524 derivatives against SARS-CoV-2
(2)Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2
既然明确说明是根据Remdesivir改造而来,那我们先看看Remdesivir的结构:

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上图左边是Remdesivir结构,右边是其母体核苷结构,也就是Remdesivir的主要血浆代谢物GS-441524,这个分子明确是有抗新冠病毒活性的,且在小鼠水平已经验证了其体内药效。
Remdesivir的故事
可能会有很多人会有这样的疑问:
为什么吉利德不直接开发GS-441524,而要开发Remdesivir呢?我来大致讲讲Remdesivir的故事,兴许就能明白这个问题了。
了解Gilead的朋友一定知道Soforbuvir这款药,这款药物通过联用,现在已经更新到“吉四代”了,几乎可以囊括治疗HCV的所有基因型。我们来看看Soforbuvir的结构:

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Soforbuvir是Pharmasset公司科学家 Michael Sofia研发的,所以上市后通用名就是以这个科学家命名的,后来2011年,Gilead以110亿美元收购了Pharmasset,然后2013年Soforbuvir上市,由于疗效好,结果几乎动摇了整个HCV治疗领域,强生和Vetex的Telaprevir就因为此被迫撤出市场。
还是回到Soforbuvir这个分子,核苷类药物的前药设计,大多都是直接将糖环上羟基进行酯化,这种磷酯酰胺的前药设计主要是为了肝靶向,也就是说这种前药口服后,首过肝脏能够直接代谢转化为活性三磷酸形式,提高胞内三磷酸核苷类似物浓度(这才是抗病毒的活性形式),因此呢,这个设计是成功的。题外话,为什么这种设计能够增加胞内三磷酸代谢物的浓度呢?

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上图可以清楚看到,直接核苷进入细胞,需要在激酶作用下生成单磷酸核苷,这个过程是非常慢的,而Soforbuvir这种前药进入细胞,它能很快代谢转化为单磷酸核苷,后续很快转化为三磷酸活性形式。所以这是Soforbuvir前药设计的成功之处。
根据这个机理,其实我们可以简要看看核苷类药物结构上的区别:
(1)直接就是核苷这种,由于大极性羟基多,透膜性必然不好(除非有转运体),进入细胞后转化为三磷酸形式的速度慢;比如利巴韦林就属于这一类,以及常俊标老师的阿兹夫定也属于这种;
(2)直接单磷酸核苷,这类药物由于含有负电荷的磷酸基团,透膜性必然更差,所以只能静脉给药,且血浆不稳定,但是一旦进入细胞,它转化为三磷酸活性形式的速度非常快;Gilead的替诺福韦就属于这种;
(3)前药,前药根据其目的,我认为可以分为两种,一种是Soforbuvir这种,让前药进入细胞,在细胞相关酶作用下代谢产生单磷酸核苷,继而产生三磷酸腺苷;第二种是为了促进口服吸收,进入血浆后,转为代谢为核苷,然后核苷进入细胞转化为三磷酸形式,这种使用得较多,今天介绍的VV116就属于这种。
当初Gilead在Soforbuvir取得巨大成功后,便对其拥有的核苷类似物库进行筛选,希望找到可以治疗埃博拉的药物,结果就找到了GS-441524,后进行类似的前药修饰,发现了Remdesivir,具有很好的体外抗埃博拉病毒活性,静脉给药恒河猴也具有良好的体内药效,基于以下两点考虑,Remdesivir一开始就是做注射剂使用的:
(1)Remdesivir的前药设计思路使用的还是Soforbuvir的,所以这东西具有肝靶向,口服肝脏首过代谢太强了,因此开发为口服药物几乎不可能;
(2)埃博拉病毒感染病情发展快,且胃肠道受损口服给药意义不大,静脉给药会起效更快。
于是Gilead就开始了Remdesivir治疗埃博拉的II期临床,但是效果没有作为对照的单抗好,所以一度停滞不前。
想详细了解Remdesivir发现过程,推荐阅读:
Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses
直到2019年底,新冠爆发,Remdesivir又再一次进入人们视野,一度成了“人民的希望”。

但是Remdesivir效果并不好,主要是以下几点原因:
(1)磷酯酰胺前药设计是为了肝靶向,需要进入细胞后代谢转化为活性三磷酸形式,不同细胞代谢转化的能力不一样,肝细胞、外周血单核细胞、巨噬细胞等等转化能力都很强(和酶的分布有关),但是这些细胞都不是SARS-CoV-2的靶细胞,呼吸道相关细胞里面可能转化能力不强,这个没人测过,但是有这么推测过的;
(2)静脉注射后,血浆里转化为其母体核苷GS-441524,该结构进入细胞可能较慢,进入细胞后转化为单磷酸更慢。
由于上述两点原因,Remdesivir有抗病毒活性,但是体内药效不佳。
VV116和Remdesivir的区别
所以沈敬山课题组基于Remdesivir进行了结构改造,得到了VV116,先看看这个分子的结构,看看最终改了哪些地方?

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VV116(左)游离碱结构,VV116为氢溴酸盐形式
上图中标红的地方就是VV116和Remdesivir有区别的地方,前药设计改为全酯化设计,然后碱基部分将氢换为D,这种前药设计主要是为了口服给药将分子递送进入循环,然后在血浆里转化为上图右侧的核苷形式(代号X1),然后以这种形式进入细胞。
我们看看这个化合物的体外活性数据:

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使用的是猴细胞Vero-E6,可以明显看出几个问题:
(1)Remdesivir如前述所说进入细胞后不能很好转化为三磷酸形式,具有一定的抗病毒活性,而其游离核苷形式GS-441524活性却强3倍左右,这也间接说明Remdesivir在测试媒介中并不能很好转化为核苷形式;
(2)VV116和X1活性相当,说明其能在测试媒介中很好转化,也能进入细胞完成三磷酸转化;
(3)X1和GS-441524活性差别,可能源于透膜性和胞内转化效率的差别。
现在看看这个化合物的代谢情况,即口服给药后,检测血浆里X1的含量(等摩尔当量进行剂量标准化):静脉2mg/kg,口服10mg/kg给药大鼠:

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生物利用度为49.9%,具有很好的血浆暴露量。
下面放一张文献中给出的总结的图,大致可以看看整个研究的过程:

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研究人员随后在转基因小鼠体内验证了其体内药效,具体方案如下:
实验组:VV116 25 mg/kg,50 mg/kg,100 mg/kg三组,每天口服给药两次,连续给药5天,服毒时给药。
阳性对照组:EIDD-2801(Molnupiravir),250 mg/kg,500 mg/kg两组,每天口服给药两次,连续给药五天,服毒时给药。
外加一组溶媒对照组。
分别在第二天和第五天取样检测肺部病毒滴度(PCR和空斑法两种)。
结果如上图d所示,100 mg/kg剂量组和阳性对照以空斑法检测时,病毒滴度均在检测限以下,体内抗病毒效果还是很好的。

四、君实vv116的前景如何

1,不要误解在乌兹别克试验,看不上乌兹别克觉得这款药不行,乌兹别克人口四千万,全球排第四十。民族构成复杂(!)你品。
2,vv116可以理解成事前疫苗+事后口服药的后半段,瓜分的是全球1/5-1/3市场,会成为仅次于辉瑞paxlovid的第二款广范围的口服药,也将是人类销量第二大的药品(第一肯定是paxlovid了)。君实会以这款药为基础,乘风破浪,超越科兴的高度。
3,目前期待乌兹别克斯坦临床的数据,获批紧急使用和初步媒体的报道,有效率在80%以上,接近paxlovid的效力。(来自韭菜公社jiucaigongshe.com)

君实生物方面表示,已与旺山旺水生物医药有限公司达成合作,将共同承担口服核苷类抗新冠病毒候选药物VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作。

VV116由中科院上海药物研究所、中科院武汉病毒研究所、中科院新疆理化技术研究所、旺山旺水生物医药有限公司、中科院中亚药物研发中心共同研发,并分别向中国和乌兹别克斯坦药品监管部门递交了临床试验申请,其中在乌兹别克斯坦的临床试验申请已获批准。

临床前药效学研究显示,VV116在体内外都表现出显著的抗新冠病毒作用。VV116是一个三异丁酸酯前药的氢溴酸盐形式,临床前的药代动力学等研究结果显示,它具有较高的口服生物利用度,其口服吸收后迅速代谢为母体核苷,该核苷在体内组织能广泛分布。

此前,君实生物的首款抗新冠病毒中和抗体药物埃特司韦单抗已在海外15个国家和地区获得紧急使用授权,为全球新冠疫情的防治贡献出中国力量,君实生物也将尽快推动VV116在中国进入临床试验。

相关上市公司

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再说下核苷

临床前药效学研究显示,VV116在体内外都表现出显著的抗新冠病毒作用。VV116是一个三异丁酸酯前药的氢溴酸盐形式,临床前的药代动力学等研究结果显示,它具有较高的口服生物利用度,其口服吸收后迅速代谢为母体核苷,该核苷在体内组织能广泛分布。

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再看瑞德西韦的分析,拓新药业在招股说明书中提到瑞德西韦是核苷类药物,也就是说核苷是瑞德西韦的原料药

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核苷类药物在我国抗击 2019 新冠病毒中的应用

为做好新冠病毒肺炎病例诊断和医疗救治工作,国家卫健委组织专家在对2019 新冠病毒肺炎在医疗救治工作的基础上,制定了有针对性的诊疗方案,目前已更新到第七版。根据《关于印发新冠病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)的通知》(以下简称“第七版治疗方案”), 2019 新冠病毒肺炎一般治疗中药物治疗方案如下:

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这些特效药都离不开核苷,在A股中核苷原料药的生产厂家基本被两家垄断拓新药业、诚意药业

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诚意药业:全资子公司尿苷等产品远销海外

据诚意药业全资子公司江苏诚意药业官网,公司是我国生产核苷产品的主要厂家,作为诚意药业原料生产基地,主要产品有:肌酐、腺苷、鸟苷、尿苷、胞苷、利巴韦林、阿昔洛韦,以及食品添加剂等,产品畅销全国各地,其中在全中率先开发以发酵法生产的腺苷、尿苷、胞苷等产品,远销海外。尿苷是生产EIDD-2801的原料,EIDD-2801是默沙东生产新冠口服药Molnupiravir的原料。诚意药业是国内领先的利巴韦林生产商之一,2019年公司利巴韦林原料药市场占有率排名第三。公司与星湖科技、拓新药业子公司新乡制药占据利巴韦林9成左右的市场份额。